Noonanův syndrom (syndrom Noonanové) – příznaky, příčiny a léčba 4.79/5 (19)

• Syndrom Noonanové, známý také jako Noonanův syndrom s multiplemi lentigeny nebo Noonan-Krainerův syndrom, je vzácné genetické onemocnění, které ovlivňuje různé části těla a může mít různé projevy u postižených jedinců. Tento syndrom byl pojmenován podle lékařky Jacqueline A. Noon, která ho poprvé popsala v roce 1963.
• Syndrom Noonanové je způsoben mutacemi v různých genech, které ovlivňují růstové signály a vývoj různých tkání. Diagnóza syndromu Noonanové se obvykle provádí na základě klinických příznaků a potvrzuje se genetickým testováním. Léčba je zaměřena na kontrolu a řízení specifických problémů spojených s tímto syndromem, včetně léčby srdečních vad a dalších zdravotních problémů. Odborná lékařská péče a pravidelné sledování jsou důležité pro zajištění optimálního řízení syndromu Noonanové.

Noonanův syndrom (správně syndrom Noonanové) je genetická porucha, která je typicky patrná již při narození (je tedy vrozená). Porucha je charakterizována širokým spektrem příznaků a fyzických vlastností, které se velmi liší rozsahem a závažností. U mnoha postižených jedinců zahrnují související abnormality výrazný vzhled obličeje; široký krk; nízkou zadní vlasovou linii; přítomná je typická deformace hrudníku a nízká postava.

Charakteristické rysy oblasti hlavy a obličeje (kraniofaciální) mohou zahrnovat široce posazené oči (oční hypertelorismus); kožní záhyby, které mohou zakrýt vnitřní rohy očí (epikantální záhyby); svědění horních víček (ptóza); malá čelist (micrognathia); krátký nos se širokou základnou; a nízko posazené, dozadu otočené uši (boltce).

Noonanové syndrom je pojmenovaný po americké dětské kardioložce. V překladu se mu ale také říká Noonanův syndrom.

Typicky se také vyskytují výrazné malformace skeletu, jako jsou abnormality hrudní kosti, zakřivení páteře (kyfóza a / nebo skolióza) a vnější deformity loktů (tzv. cubitus valgus). Mnoho kojenců s Noonanovým syndromem má také srdeční vady, jako je obstrukce správného průtoku krve z dolní pravé komory srdce do plic (plicní chlopňová stenóza) a ztluštění komorového srdečního svalu (tj. hypertrofická kardiomyopatie). Mezi další abnormality mohou patřit malformace některých krevních a lymfatických cév, srážení krve a nedostatek krevních destiček, potíže s učením nebo mírné mentální postižení, selhání sestupu varlat do šourku (kryptorchismus) do prvního roku života u postižených mužů a / nebo další příznaky a nálezy.

Ve většině případů je Noonanův syndrom autozomálně dominantní genetická porucha způsobená abnormalitami (mutacemi) ve více než osmi genech. Pět nejčastěji zapojených genů je: PTPN11 (50%), SOS1 (10-13%), RAF1 (5%), RIT1 (5%) a KRAS (méně než 5%). Méně jedinců pak má mutaci v NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1 a SOS2. Poruchy podobné noonanu se vyskytují ve spojení s mutacemi v SHOC2 a CBL. Noonanův syndrom způsobený patogenními variantami v LZTR1 lze zdědit buď autozomálně dominantně, nebo autozomálně recesivně.

Příznaky Noonanova syndromu

Jedinci s Noonanovým syndromem mají související příznaky a fyzické nálezy, které se velmi liší v rozsahu a závažnosti od člověka k člověku. Někteří postižení jedinci mají pouze drobné abnormality obličeje; jiní mohou mít většinu příznaků a nálezů spojených s poruchou, jako jsou charakteristické rysy oblasti hlavy a obličeje (kraniofaciální), široký krk, nízký vzrůst, malformace skeletu, vrozené srdeční vady, určité problémy s krví a cévami, problémy srážení krve a nedostatek krevních destiček, problémy s pozorností, mírné mentální postižení a / nebo jiné abnormality.

 

Většina kojenců s Noonanovým syndromem má charakteristické kraniofaciální rysy. V mnoha případech se hlava jeví relativně velká. Postižené děti mohou mít několik nálezů ovlivňujících oči, včetně široce posazených očí (oční hypertelorismus), které jsou neobvykle výrazné; ovis horních víček (ptóza) a / nebo neobvykle silná víčka; šilhání (strabismus); dolů nakloněná víčka (oční štěrbiny); kožní záhyby (epikantální záhyby), které mohou zakrýt vnitřní rohy očí; a / nebo nápadně modré nebo modrozelené části očí (duhovky).

Mnoho kojenců s Noonanovým syndromem má také další kraniofaciální rysy. Ty mohou zahrnovat neobvykle hlubokou vertikální drážku uprostřed horního rtu (philtrum); a / nebo malou bradu. Postižení kojenci mohou mít také malou čelist (micrognathia); stísnění dolních zubů, nízko posazené, dozadu otočené vnější uši (boltce); a / nebo výrazné abnormality nosu (nosního kořene), široké základny nosu. Postižení kojenci také často mají nadměrnou kůži v oblasti krku (šíje) a nízkou linii vlasů v zadní části krku.

Obličejové rysy jedinců s Noonanové syndromem mají tendenci se s věkem měnit předvídatelným způsobem. Během pozdějšího dětství může tvář vypadat relativně hrubě a začne vypadat více do trojúhelníkového tvaru; krk se navíc prodlužuje, pak se jeví výraznější a / nebo velké svaly horní části zad a ramen (trapezius). Během dospívání je nosní můstek tenčí a vyšší, se „sevřeným“ kořenem a širokou základnou a oči vypadají méně nápadně. Během starší dospělosti mohou charakteristické rysy zahrnovat abnormálně vysokou linii vlasů na čele; zvrásněná kůže; a neobvykle výrazné záhyby mezi nosem a rty (nasolabiální záhyby). Kromě toho mohou mít jedinci s Noonanové syndromem v dětství jemné vlasy na pokožce hlavy, které se během pozdějšího dětství nebo dospívání obvykle více vlní nebo zvlňují. Mnoho postižených jedinců má také výrazné obočí, které vypadá vysoce klenuté a / nebo „ve tvaru diamantu“.

Mnoho novorozenců s Noonanové syndromem dosahuje normální porodní hmotnosti. U některých novorozenců však může být porodní hmotnost zvýšena v důsledku abnormálního hromadění tekutiny mezi vrstvami tkáně pod kůží (podkožní edém). Například otoky hřbetu rukou a horní části chodidel (periferní lymfedém) jsou běžné u novorozenců s Noonanové syndromem. Takový otok může být způsoben nesprávným nebo pozdním vývojem určitých lymfatických cév (vrozená lymfatická dysplázie).

U některých kojenců s Noonanové syndromem se mohou vyskytnout problémy s krmením a nedokáží růst a přibírat na váze očekávanou rychlostí (neprospívání). Navíc děti s poruchou mají tendenci být na svůj věk krátké a přibližně u 20 procent dochází ke zpožděnému zrání kostí. Nejvíce postižené děti mají před pubertou relativně normální růst (rychlost); růstový spurt, který se obvykle projevuje během puberty, však může být u některých adolescentů snížen nebo zcela chybí. Průměrná výška dospělých je přibližně 162,5 cm u mužů s Noonanové syndromem a přibližně 152,7 cm u žen s touto poruchou. Jedinci s poruchou obvykle dosáhnou své dospělé výšky na konci druhé dekády života.

Příčiny syndromu Noonanové

Noonanové syndrom je nejčastěji autozomálně dominantní genetická porucha způsobená abnormalitami (mutacemi) v několika různých genech, z nichž hlavní jsou: PTPN11, KRAS, SOS1 RIT1 a RAF1. Mutace PTPN11 byly nalezeny přibližně u 50% postižených jedinců; Mutace KRAS byly nalezeny u méně než 5% postižených; Mutace SOS1 byly pozorovány přibližně u 13% lidí s Noonanové syndromem; Mutace RIT1 byly pozorovány přibližně u 5% lidí s Noonanové syndromem a mutace RAF1 jsou pozorovány u 5% postižených.

V méně případech byly identifikovány další geny spojené s Noonanové syndromem: NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1 a SOS2. V souvislosti s mutacemi v SHOC2 a CBL jsou nově popsány dva stavy s překrytím. Noonané syndrom způsobený patogenními variantami v LZTR1 lze dědit buď autozomálně dominantním, nebo autozomálně recesivně.

Dominantní genetické poruchy se vyskytují, když je k vyvolání určité nemoci nezbytná pouze jedna kopie abnormálního genu. Abnormální gen může být zděděn od jednoho z rodičů nebo může být výsledkem nové mutace (změna genu) u postiženého jedince. Přibližně 50% postižených jedinců má postiženého rodiče. Riziko přenosu abnormálního genu z postiženého rodiče na potomstvo je 50% pro každé těhotenství. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Recesivní genetické poruchy se vyskytují, když jedinec zdědí stejný abnormální gen pro stejnou vlastnost od každého rodiče. Pokud jedinec obdrží jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, bude osoba nositelem této nemoci, ale obvykle nebude vykazovat příznaky. Riziko, že dva rodiče nosiče obejdou defektní gen, a proto budou mít postižené dítě, s každým těhotenstvím 25 procent. Riziko mít dítě, které je nosičem jako rodiče, je 50 procent s každým těhotenstvím. Šance na to, aby dítě dostalo normální geny od obou rodičů a bylo geneticky normální pro tuto konkrétní vlastnost, je 25 procent. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Kolik lidí tento syndrom má?

Zdá se, že Noonanové syndrom postihuje více mužů než žen a předpokládá se, že postihuje přibližně jednoho z 1000 až jednoho z 2500 lidí. Jiné zprávy však naznačují, že porucha může postihnout více než jednoho z 1000 novorozenců v běžné populaci. Protože Noonanové syndrom byl původně hlášen v roce 1883 (O. Kobylinski) a podrobněji popsán v roce 1963 (J.A. Noonan a D.A. Ehmke), bylo v lékařské literatuře probíráno více než 500 pacientů. Protože Noonanové syndrom je extrémně variabilní, a proto může být nedostatečně nebo nesprávně diagnostikován, může být obtížné určit skutečnou frekvenci poruchy v běžné populaci.

Léčba

Léčba Noonanova syndromu je zaměřena na specifické komplikace, které jsou patrné u každého jedince. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, lékaři, kteří diagnostikují a léčí srdeční abnormality (kardiologové), lékaři, kteří diagnostikují a léčí poruchy krve a krevotvorných tkání (hematologové), lékaři, kteří diagnostikují a léčí poruchy růstu (endokrinologové) a / nebo další zdravotničtí pracovníci mohou systematicky a komplexně plánovat léčbu postiženého dítěte.

U některých jedinců s vrozenými srdečními vadami může být nutná léčba určitými léky, chirurgický zákrok a / nebo jiné techniky. V takových případech budou jakékoli provedené chirurgické zákroky záviset na umístění, závažnosti a / nebo kombinaci anatomických abnormalit a na jejich přidružených symptomech. Při rozhodování o chirurgických zákrocích je třeba vzít v úvahu srdeční, arteriovenózní a / nebo lymfatické malformace.

U pacientů, kteří také trpí trombocytopenií, dysfunkcí krevních destiček a / nebo nedostatkem koagulačních faktorů, mohou lékaři, zubaři a / nebo další zdravotničtí pracovníci doporučit určitá preventivní opatření nebo přijmout určitá podpůrná opatření během operace, aby se zabránilo či snížilo riziko abnormálního krvácení.

Respirační infekce by měly být léčeny rychle a energicky. Kvůli potenciálně zvýšenému riziku bakteriální infekce výstelky srdce (endokarditida) a srdečních chlopní mohou být postiženým osobám s určitými srdečními vadami podány léky před jakýmkoli chirurgickým zákrokem, včetně zubních zákroků, jako jsou extrakce zubů.

U postižených mužů s kryptorchismem by měl být proveden chirurgický zákrok k vyřešení nesestouplých varlat do šourku a jejich připevnění do pevné polohy (orchiopexy). Taková operace se obvykle provádí ve věku 12 až 24 měsíců, aby se zabránilo riziku související neplodnosti.

U postižených osob s lymfedémem lze navíc použít vhodná podpůrná opatření.

Včasná intervence může být důležitá, aby pomohla dětem s Noonanové syndromem dosáhnout jejich potenciálu. Mezi speciální služby, které mohou být prospěšné pro postižené děti, patří speciální nápravná výchova, logopedie, fyzioterapie a další lékařské, sociální a / nebo odborné služby. Nízký vzrůst u pacientů s Noonanové syndromem lze léčit růstovým hormonem, u kterého bylo prokázáno, že zlepšuje konečnou výšku dospělých.

U postižených jedinců a jejich rodin se doporučuje genetické poradenství. Jiná léčba poruchy je symptomatická a podpůrná.

Zdroje článku a studie na toto téma

• Klinická studie Noonanové syndromu Autor: M Sharland

Autor článku

Líbil se vám náš článek? Sdílejte ho, uděláte nám radost

Štítky: Genetická onemocnění, Vzácná onemocnění

Přečtěte si také naše další články